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GENETISCHE URSACHEN FÜR UNERFÜLLTEN KINDERWUNSCH

Unerfüllter Kinderwunsch, sei es wegen Ausbleiben einer Schwangerschaft oder wiederholter Fehlgeburten, kann genetische Ursachen haben. Zur Abklärung ist daher häufig eine genetische Untersuchung zu empfehlen.

Ursachen können chromosomale Veränderungen oder Veränderungen (Mutationen) in einzelnen Genen sein. Chromosomale Veränderungen können in den meisten Fällen mit Hilfe einer Chromosomenanalyse festgestellt werden, Genveränderungen, sogenannte Mutationen, mit Hilfe spezieller molekulargenetischer Methoden.

Im Zellkern jeder einzelnen Körperzelle ist die gesamte genetische Information enthalten, verpackt in den Chromosomen. Der normale menschliche Chromosomensatz besteht aus 46 Chromosomen, die sich in Größe und Struktur voneinander unterscheiden. Zwei besondere Chromosomen, die als X- und Y-Chromosom bezeichnet werden, entscheiden über das Geschlecht eines Menschen und werden deshalb auch Geschlechtschromosomen (Gonosomen) genannt. Frauen haben in ihren Zellkernen zwei X-Chromosomen und Männer ein X- und ein Y-Chromosom. Der Chromosomensatz und der Karyotyp beschreiben Anzahl und Struktur der Chromosomen eines Menschen (z.B. unauffälliger männlicher Chromosomensatz: 46,XY; unauffälliger weiblicher Chromosomensatz: 46,XX).

Sind Zahl oder Struktur der Chromosomen verändert, so führt dies entweder zu Verlust oder Zugewinn von genetischem Material (unbalancierte Chromosomenveränderung), oder es findet keine quantitative Veränderung des genetischen Materials statt (balancierte Chromosomenveränderung).

Trägt ein Mensch einen unbalancierten Chromosomensatz, so entwickelt er sich in den meisten Fällen nach einem eigenen genetischen Programm, das mit einem besonderen äußeren Erscheinungsbild, häufig auch Organfehlbildungen und in den meisten Fällen mentaler Retardierung verbunden ist.

In den Fällen, in denen die Anzahl der Geschlechtschromosomen betroffen ist, handelt es sich um numerisch (zahlenmäßig) unbalancierte Chromosomensätze, die meist mit milden äußere Besonderheiten verbunden sind. Träger solcher Chromosomenveränderungen sind häufig unauffällig. Entdeckt wird diese chromosomale Besonderheit unter anderem erst durch eine Chromosomenanalyse, die wegen unerfüllten Kinderwunsches durchgeführt wird.

Die häufigsten unbalancierten numerischen Chromosomenveränderungen sind:

47,XXY-Karyotyp
Bei einem von tausend Neugeborenen ist ein 47,XXY-Karyotyp (Klinefelter-Syndrom) zu erwarten. Säuglinge und Kleinkinder fallen ihren Eltern nicht auf. Sie erreichen die Meilensteine ihrer psychomotorischen Entwicklung etwas später als andere Kinder und verhalten sich eher ruhig und zurückhaltend. Alles liegt aber im Rahmen der normalen Variabilität. So wird die Diagnose in den meisten Fällen erst im Erwachsenenalter aufgrund einer verspäteten Pubertätsentwicklung gestellt oder noch später wegen unerfüllten Kinderwunsches. Grund dafür ist ein hypergonadotroper Hypogonadismus und resultierend eine Azoospermie. Männer mit einem 47,XXY-Karyotyp können somit spontan keine Kinder zeugen. Mit reproduktionsmedizinischer Hilfe ist es in einigen Fällen möglich, den Kinderwunsch dennoch zu erfüllen.

45,X-Karyotyp
Frauen mit einem Karyotyp 45,X (sogenanntes Turner-Syndrom) sind normal intelligent. Sie sind klein und haben einige äußere Besonderheiten. Aus reproduktionmedizinischer Sicht steht ihre primäre Ovarialinsuffizienz im Vordergrund. Ihre Eizellen bilden sich schon kurz nach der Geburt zurück und die Eierstöcke (Ovarien) bilden bindegewebige Stränge, sogenannte Streak-Ovarien. Es bedarf einer hormonellen Substitution. Diese Frauen sind unfruchtbar.
Bei manchen Frauen tragen nur einige wenige Zellkerne einen Chromosomensatz mit einem fehlenden X-Chromosom. Bei diesen Frauen ist die Fertilität mehr oder weniger eingeschränkt. Sie kann aber auch völlig erhalten sein, wenn in Zellen der Eierstöcke ein unauffällige weiblicher Chromosomensatz vorliegt.

47,XXX-Karyotyp
Frauen mit diesem Chromosomensatz sind gesund und fruchtbar, können aber an ihre Kinder ein überzähliges X-Chromosom weitergeben. Söhne tragen dann den Karyotyp 47,XXY (siehe oben) und Töchter denselben Chromosomensatz wie ihre Mütter.

Verändern sich Struktur und/oder Anzahl von Chromosomen ohne Verlust oder Zugewinn von genetischem Material so spricht man von balancierten Chromosomenveränderungen. Sie sind für die Körperzellen eines Organismus ohne Auswirkungen und haben daher für den Betroffenen keinen Krankheitswert. Erst bei der Keimzellreifung können Eizellen bzw. Spermien (Keimzellen) mit einem unbalancierten Chromosomensatz entstehen. Die nach der Befruchtung entstandene Zygote trägt einem unbalancierten Chromosomensatz, was eine Fehlentwicklung des Embryos zur Folge hat. Dies führt entweder zum Ausbleiben einer Schwangerschaft, da der entstehende Embryo nicht die Fähigkeit zur Einnistung in die Gebärmutterschleimhaut hat, häufigen Fehlgeburten oder Geburten von Kindern mit Fehlbildungen und mentaler Retardierung.

Bei Männern können balancierte Chromosomenveränderungen zu Azoo- bzw. Oligozoospermie und damit zu Unfruchtbarkeit führen.

Balancierte Chromosomenveränderungen werden unter anderem im Rahmen einer Sterilitätsabklärung entdeckt.

Diagnostik:
Chromosomenanalyse aus weißen Blutkörperchen (peripheren Lymphozyten)

GENVERÄNDERUNGEN

Oligo- oder Azoospermie (deutlich herabgesetzte Spermienzahl) bei Männern können auf Veränderungen (Mutationen) in einzelnen Genen zurückgeführt werden. Es wird zwischen obstruktiver (Verschluß oder Fehlen der Samenleiter) und nicht obstruktiver Azoospermie (Ausbleiben der Samenproduktion) unterschieden.

Eine obstruktive Azoospermie kann genetisch bedingt sein und auf eine Fehlanlage der Samenleiter zurückgeführt werden. Männer mit einer Aplasie der Vasa deferentia (Fehlen der Samenleiter) tragen häufig (60 - 70 %) Mutationen im Gen für die Cystische Fibrose (Mukoviszidose) (CFTR-Gen).

Mit Hilfe einer molekulargenetischen Analyse können Mutationen im CFTR-Gen nachgewiesen werden. Wird bei einem gesunden Mann mit einer Azoo- bzw. Oligozoospermie eine Mutation nachgewiesen, so besteht für seine nach IVF-Behandlung geborenen Kinder ein gegenüber dem allgemeinen Risiko erhöhtes Risiko für eine Cystische Fibrose. Um ein Risiko besser abschätzen zu können, wird in solchen Fällen die Partnerin zusätzlich untersucht.

Molekulargenetische Untersuchungen des CFTR-Gens werden bei uns im Rahmen eines humangenetischen Beratungsgespräch durchgeführt, in dem die individuellen Risiken für spätere Kinder mit den Ratsuchenden besprochen und abgewogen werden, sowie weitere genetische Untersuchungen der Eltern in Erwägung gezogen werden.

Bei ca. 10 % aller Männer mit nicht-obstruktiver Azoo-bzw. Oligozoospermie findet man Deletionen auf dem Y-Chromosom. Die entsprechende Genregion wird als AZF-Genregion bezeichnet (AZF. Azoospermie-Faktor).

Nur in Einzelfällen kann mit Hilfe der Reproduktionsmedizin der Kinderwunsch von Männern, die auf ihrem Y-Chromosom eine Deletion tragen, erfüllt werden. Söhne, die dann geboren werden, tragen nicht unbedingt die väterliche Deletion.

Wiederholte Fehlgeburten (Habituelle Aborte) können bei einigen Frauen Folgen von Genmutationen sein.

Träger von Mutationen in den Gerinnungsfaktoren Faktor V und Faktor II (Prothrombin) haben ein erhöhtes Risiko für Thrombosen oder Embolien und Frauen neigen im Falle einer Schwangerschaft eher zu Fehlgeburten. Wird bei einer Frau eine solche Mutation diagnostiziert, so kann mit einer antikoagulativen Behandlung einer Fehlgeburt vorgebeugt werden.

Ein weiterer Faktor, der für häufige Aborte pädisponiert, sind Mutationen im Gen der Methylentetrahydofolat-Reduktase (MTHFR), ein den Folatstoffwechsel regulierendes Enzym. Niedrige Folatspiegel können mit Neuralrohrdefekten beim ungeborenen Kind und Fehlgeburten verbunden sein. Folsäure-Einnahme in der Schwangerschaft ist in diesem Fall die beste Prophylaxe.

In Rahmen eines humangenetischen Beratungsgespräches werden gemeinsam mit den Ratsuchenden genetische Ursachen und Probleme unerfüllten Kinderwunsches ausführlich besprochen, sowie individuelle genetische Risiken für die Ratsuchenden und zukünftige Kinder abgeschätzt und wenn es erforderlich ist, genetische Diagnostik durchgeführt werden.

GLOSSAR:

AZF: Azoospermie Faktor; ein auf dem langen Arm des Y-Chromosoms gelegener Chromosomenbereich, der Gene enthält, die für die Spermatogenese von Bedeutung sind. Männer mit einer Azoospermie können kleine Deletionen in diesem Chromosomenbereich haben, die molekuargenetisch nachgewiesen werden können.

Chromosom: (aus dem Griechischen; Chromos: Farbe und Soma: Körper) Anfärbbare stäbchenförmige Strukturen im Zellkern, die sich während der Zellteilung bilden und im Zellteilungsstadium der Metaphase dargestellt werden. Sie sind Träger der Erbanlagen. Der Mensch hat 46 solcher aus DNA und Protein bestehender Körperchen, wobei sich Mann und Frau durch ihre Geschlechtschromosomen unterscheiden: Mann 46,XY; Frau 46,XX. Unterteilung der Chromosomen in einen kurzen Arm (p-Arm), ein Centromer (Einschnürung, wichtig für den Teilungsvorgang) und einen langen Arm (q-Arm).

Chromosomenanalyse: Darstellung der Methaphasechromosomen aus sich teilenden Blutzellen, Hautzellen (Fibroblasten), Amnionzellen oder Chorionzellen.

Chromosomensegment: Bereich eines Chromosoms

CF (Cystische Fibrose): Synonym: Mukoviszidose. Genetisch bedingte Multisystemerkrankung, die mit einer starken Verschleimung der Bronchien und einer zunehmenden Pankreasinsuffizienz einhergeht. Mit 1:2500 (Erkrankungshäufigkeit) ist dies eine der häufigsten auf Mutationen in einem Gen zurückzuführende Erkrankungen in Nordeuropa. Sind zwei gesunde Eltern Überträger für diese Erkrankung, so erkranken 25 % der Kinder. Eine molekulargenetische Diagnostik ist möglich.

CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; membranständiges Protein, das den Transport von Chlorid-Ionen durch die Zellmembran steuert. Mutationen in dem Gen für dieses Protein führen zur Erkrankung der Cystischen Fibrose.

Deletion: Verlust eines Chromosomen- bzw. DNA-Bereichs. Man unterscheidet interstitielle Deletionen: Bruchstückverlust innerhalb eines Chromosoms; terminale Deletionen: Bruchstückverlust am Ende des Chromosoms; Gendeletion: Verlust einzelner Gene; Basenpaardeletion: Verlust einzelner Bausteine eines Gen.

DNA: Abkürzung für Desoxyribonucleic Acid (Desoxyribonukleinsäure). Dieses polymere Riesenmolekül ist der Träger der Erbinformation und Bestandteil der Chromosomen.

Gen: Der aus DNA bestehende Teil des Erbmaterials, der Erbinformationen für ein bestimmtes Protein (Eiweißmolekül) trägt.

Gonosomen: (Geschlechtschromosomen) Die für das Geschlecht entscheidenden Chromosomen: X-Chromosom, Y-Chromosom

Karyotyp: Homologe (gleiche) Chromosomen werden nach Länge, Lage des Centromers, und nach dem Bandenmuster paarweise angeordnet.

Molekulargenetik: Genetische Untersuchung einzelner Gene oder Genbereiche

Mutation: (lateinisch mutare: verändern) Veränderungen in einem Gen, Genbereich oder Chromosomenbereich

Oogenese: Bildung der reifen, haploiden (23 Chromosomen enthaltenden) Eizelle aus diploiden (46 Chromosomen enthaltenden) Oogonien

Spermatogenese: Bildung der haploiden (23 Chromosomen enthaltenden) Spermien aus diploiden (46 Chromosomen enthaltenden) Vorläuferzellen (Spermatogonien)

Zytogenetik: Untersuchung der Chromosomen in Bezug auf ihre Anzahl und Struktur