MODY

INFORMATION MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young)

1. Diagnose eines DM vor dem 6. Lebensmonat (Mutationen in den Untereinheiten des Kaliumkanals Kir.6.2 und SUR1; Aberrationen Chromosom 6q24).
2. 2. Stabile, leicht erhöhte Nüchternglucose bei jungen Patienten (Mutation im Glucokinase-Gen; MODY 2)
3. Beginn eines Diabetes mellitus im jungen Alter; positive Familienanamnese im Sinne eines autosomal dominanten Erbgangs; keine Antikörper nachweisbar (Mutation in Transkriptionsfaktoren; MODY 1, 3, 4, 6)
4. Diabetes mellitus in Verbindung mit extrapankreatischen Manifestationen (HNF1B-Gen, MODY 5; mitochondrialer Diabetes; komplexe Syndrome).

• Klinische Diagnose eines Typ 1 Diabetes
  
• Positive Familienanamnese
  
• Über längere Intervalle nicht Insulin pflichtig
  
• C-Peptid messbar
  
• Keine Antikörper gegen Pankreasgewebe
  

Bei diesen Patienten muss an einen monogenen Diabetes gedacht werden. Es wird empfohlen, jeden Patienten molekulargenetisch abzuklären, bei dem ein Elternteil mit Diabetes betroffen ist, keine Antikörper aber C-Peptid nachgewiesen werden können

• Junge, schlanke Patienten mit Typ 2 Diabetes
• Keine Insulinresistenz
• Keine Acanthosis nigricans
• Normale Triglyceride, erhöhtes HDL-Cholesterin
• Zusätzlich extrapankreatische Manifestationen

MODY-Formen

MODY 2 ist mit 20% aller MODY die zweithaufigste Form des monogenen Diabetes mellitus. Eine Hyperglykämie besteht seit der Geburt. Wahrend der Kindheit kann dann ein Diabetes manifest werden oder im Erwachsenenalter als Gestationsdiabetes auftreten. Patienten mit einer milden Hyperglycamie (5.5-8.0mmol/l), die mit dem Alter zunehmen kann, sind häufig heterozygote Trager einer Mutation im Glucokinase-Gen (GCK). Erhöhte Nuchternglucose bei einem Kind deutet auf einen Glucokinase-Defekt hin. Bei beiden Eltern sollte eine Bestimmung der Nuchternglucose erfolgen, da möglicherweise ein bisher nicht erkannter MODY 2 besteht. Bei mindestens 5% aller Schwangeren mit einem Gestationsdiabetes liegt eine Mutation im GCK-Gen vor.

Mutationen im GCK-Gen fuhren zu einer verzögerten Phosphorylierung von Glucose zu Glucose- 6-Phosphat. In den pankreatischen b-Zellen besteht eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Glucose und in den Leberzellen eine herabgesetzte Glykogenspeicherung. Eine Progression der Hyperglykämie mit hochgradig eingeschrankter Insulinsekretion wird nicht beobachtet. Daher ist in der Regel nicht mit Spätfolgen zu rechnen.

Die meisten Patienten mit einer GCK-Mutation benötigen oft keine Medikation. Therapie mit Insulin führt kaum zu einer Senkung des Glucosespiegels. In der Regel sind diatetische Maßnahmen ausreichend. Lediglich in der Schwangerschaft ist die Behandlung der Hyperglykämie mit Insulin oder oralen Antidiabetika indiziert, um eine kindliche Makrosomie zu verhindern und einer späteren Manifestation eines Diabetes mellitus beim Kind vorzubeugen.

Patienten, bei denen vor dem 25. Lebensjahr die Diagnose eines Diabetes mellitus gestellt wird, ohne dass eindeutige Merkmale eines Typ 1 oder 2 Diabetes bestehen, und die eine klare Familienanamnese eines Diabetes uber mehrere Generationen aufweisen, sollten molekulargenetisch auf Mutationen in einem Transkriptionsfaktor fur Insulin abgeklärt werden. Im Gegensatz zu Patienten mit einem Glucokinase-Defekt zeigen diese Patienten bei ihrer Geburt normale Glukosewerte und entwickeln erst im Laufe Ihres Lebens einen Diabetes mellitus.

Die Expression von Proinsulin wird uber ein komplexes Netzwerk von Transkriptionsfaktoren reguliert, die fur die Pankreasentwicklung und -funktion essentiell sind. Mutationen führen zu einer verminderten Synthese von Proinsulin. In etwa 63-65 % der Fälle werden Mutationen im HNF1AGen (hepatic nuclear factor 1 a; MODY 3) und in 3 % der Falle im HNF4A-Gen (hepatic nuclear factor 4 a; MODY 1) gefunden. Selten sind Mutationen im PDX1-Gen (pancreatic and duodenal homeobox 1, MODY 4) oder NEUROD1-Gen (neurogenic differentiation 1; MODY 6) Ursache für einen Diabetes.

Patienten mit einer Mutation im HNF1A-Gen (MODY 3) entwickeln in den meisten Fällen im 3. Lebensjahrzehnt einen manifesten Diabetes mellitus. Das Manifestationsalter ist von der Art der Mutation abhangig. Aufgrund einer zunehmenden Dysfunktion der b-Zellen kann zunächst lediglich der orale Glukosebelastungstest auffällig sein und später sich ein manifester Diabetes mellitus entwickeln. Hypertonus und kardiovaskulare Komplikationen sind ähnlich wie bei Typ 1 und Typ 2 Diabetes und korrelieren mit der Einstellung der diabetischen Stoffwechsellage. Im Gegensatz zum Typ 1 und Typ 2 Diabetes werden erhöhte HDL-Cholesterinwerte beobachtet, die allerdings keine kardioprotektive Funktion haben. Noch vor Manifestation eines Diabetes wird nach Kohlenhydratbelastung eine Glucosurie beobachtet, die ein erster Hinweis auf einen MODY 3 ist. Bei Kindern mit einer positiven Familienanamnese sollte Glucose im Urin bestimmt und eine molekulargenetische Abklärung durchgeführt werden.

Patienten mit einer Mutation im HNF4A-Gen (MODY 1) zeigen ein ähnliches klinisches Bild wie Patienten mit MODY 3. Im Gegensatz zum MODY 3 werden aber erniedrigte HDL-Cholesterinwerte und erhöhte LDL-Cholesterinwerte beobachtet. Kinder von Mutationsträgerinnen sind häufiger makrosom und zeigen postpartal eher eine transiente Hypoglykämie.

Molekulargenetische Diagnostik und damit eine gesicherte Diagnose ist für Träger einer Mutation in einem Transkriptionsfaktor von großer Bedeutung, da diese Formen des Diabetes erfolgreich mit Sulfonylharnstoff behandelt werden konnen. Allerdings wird während einer Schwangerschaft häufig mit Insulin eingestellt.

Von den seltenen Formen des Diabetes mellitus, die im Rahmen eines komplexen Syndroms auftreten, sind das renal cysts and diabetes-Syndrom (MODY 5) mit 8-9 % und der mitochondriale Diabetes (maternally inherited diabetes and deafness, MIDD; mitochondriale Mutation m.3243A>G) von Bedeutung.

Mutationen im HNF1B-Gen (MODY 5) führen zu einem charakteristischen Erscheinungsbild mit urogenitalen Fehlbildungen in Kombination mit einem Diabetes mellitus. Eine renale Dysplasie, Zystennieren und Genitalfehlbildungen gehören zum Symptomenspektrum. Bei Männern bestehen häufig eine Azoospermie aufgrund einer Aplasie der vasa deferentia und ein erhöhtes Risiko für ein Prostatakarzinom. Innerhalb einer Familie kann eine große Phänotypvariabilität bestehen, d.h. Träger derselben Mutation können völlig unterschiedliche urogenitale Fehlbildung zeigen. Aufgrund der hohen Neumutationsrate kann eine positive Familienanamnese fehlen. Der Diabetes wird früh manifest und häufig entwickelt sich eine Insulinresistenz. Aufgrund einer Atrophie der Inselzellen muss im Gegensatz zu MODY 1 und 3 frühzeitig mit Insulin behandelt werden.

Die mitochondriale Mutation m.3243A>G führt zu einer Dysfunktion der Mitochondrien und somit zu einer verminderten Bereitstellung von Energie in Form von ATP. Gewebe mit einem hohen Energiebedarf sind daher am meisten betroffen. Symptome können eine Myopathie mit Laktatacidose, Enzephalopathie mit Krampfanfällen, aber auch ein Diabetes und eine Innenohrschwerhörigkeit sein. Da Mitochondrien nur von der Mutter erbt werden, liegt in den meisten Fällen eine mütterliche Familienbelastung vor. Die meisten Patienten werden zunächst diätetisch oder mit oralen Antidiabetika behandelt. In der Regel ist aber zwei Jahre nach Diagnosestellung eine Behandlung mit Insulin erforderlich

Bei Verdacht auf einen mitochondrialen Diabetes wird nach Isolierung der Gesamt-DNA aus peripherem Venenblut die Mutation m.3243A>G durch Restriktions-Fragment-Längen-Polymorphismus- Analyse nachgewiesen.